文章轉(zhuǎn)自《梅斯醫(yī)學(xué)》

膳食中的膽堿，在被你的腸道細(xì)菌“加工”后，所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物——三甲胺（TMA），非但不是“壞分子”，反而可能是我們對抗肥胖、糖尿病和慢性炎癥的隱秘盟友。

你是否曾聽說，吃雞蛋、紅肉或海鮮要小心，因?yàn)樗鼈兒心憠A和肉堿，會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成一種叫“氧化三甲胺（TMAO）”的物質(zhì)，可能傷害心臟？這個(gè)觀念在過去十年深入人心。但今天，一篇發(fā)表在頂級期刊《Nature Metabolism》上的突破性研究，可能要徹底顛覆這個(gè)認(rèn)知。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，故事的另一面更加精彩：膳食中的膽堿，在被你的腸道細(xì)菌“加工”后，所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物——三甲胺（TMA），非但不是“壞分子”，反而可能是我們對抗肥胖、糖尿病和慢性炎癥的隱秘盟友。

這就像一部精彩的懸疑劇，真兇可能另有其人，而一度被懷疑的“嫌疑人”其實(shí)是默默工作的“守護(hù)者”。這項(xiàng)研究揭示，我們吃下的膽堿，經(jīng)過腸道微生物這個(gè)龐大“化工廠”的代謝，產(chǎn)生的TMA能夠精準(zhǔn)抑制人體免疫系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵“開關(guān)”（IRAK4激酶），從而撲滅由高脂飲食點(diǎn)燃的慢性炎癥之火，最終改善血糖控制。這不僅是關(guān)于一個(gè)分子“身份”的平反，更是對我們身體如何與數(shù)以萬億計(jì)的腸道微生物進(jìn)行精密化學(xué)對話的一次深刻洞察。

迷霧：傳統(tǒng)認(rèn)知中的“好壞”分子

要理解這個(gè)顛覆性發(fā)現(xiàn)，我們先要理清幾個(gè)容易混淆的角色：膽堿（Choline）、三甲胺（TMA）和三甲胺氧化物（TMAO）。

膽堿：一種必需營養(yǎng)素，廣泛存在于雞蛋黃、動(dòng)物肝臟、紅肉、魚肉、大豆和西蘭花中。它對大腦發(fā)育、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)合成至關(guān)重要。

三甲胺（TMA）：這是腸道細(xì)菌的“作品”。當(dāng)我們吃下含有膽堿、肉堿或甜菜堿的食物后，腸道內(nèi)的特定細(xì)菌（如某些厭氧菌）會(huì)像剪刀一樣剪掉這些分子的一部分，從而產(chǎn)生TMA。TMA被腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)。

氧化三甲胺（TMAO）：這是TMA在肝臟中的“變身”。肝臟中的一種酶（含黃素單加氧酶3，F(xiàn)MO3）會(huì)給TMA加上一個(gè)氧原子，將其轉(zhuǎn)化為TMAO，然后TMAO隨血液流遍全身，最終通過腎臟排出。

在過去十多年的研究中，大量的流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將高水平的TMAO與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)緊密掛鉤。人們發(fā)現(xiàn)，血液中TMAO濃度高的人，更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和心臟不良事件。因此，TMAO被普遍視為一個(gè)“壞”的代謝物，而它的前體——膽堿和紅肉，也連帶受到質(zhì)疑。

然而，這個(gè)線性推理（吃膽堿 → 產(chǎn)生TMA → 變成TMAO → 損害心臟）似乎忽略了故事的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和復(fù)雜性。TMA本身，這個(gè)在肝臟中被“加工”前的分子，究竟在扮演什么角色？它僅僅是TMAO的“過渡品”，還是擁有自己獨(dú)立的身份和功能？

轉(zhuǎn)機(jī)：一個(gè)“不合常理”的實(shí)驗(yàn)觀察

來自英國帝國理工學(xué)院、牛津大學(xué)等多個(gè)國際頂尖團(tuán)隊(duì)的研究人員，正是從這個(gè)疑問入手。他們給小鼠喂養(yǎng)高脂飲食（模仿人類的“西式飲食”），不出所料，小鼠很快變得肥胖，并出現(xiàn)糖耐量異常（糖尿病前期）。

但當(dāng)他們仔細(xì)分析這些肥胖小鼠的肝臟時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“反常”現(xiàn)象：通常與高脂飲食和胰島素抵抗相伴的低度慢性炎癥，在這些小鼠的肝臟中并不明顯。相反，一些經(jīng)典的急性炎癥蛋白（如Saa1, Saa2）的表達(dá)反而下降了。這提示，可能有其他因素在“對沖”或調(diào)節(jié)高脂飲食引發(fā)的炎癥。

線索指向了尿液。通過代謝組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠尿液中最顯著的變化之一，是三甲胺（TMA）的排泄量大幅增加。這很合理，因?yàn)楦咧嬍持型懈嗟哪憠A（作為乳化劑和營養(yǎng)素）。那么，增加膳食膽堿攝入，會(huì)改變代謝結(jié)局嗎？

實(shí)驗(yàn)給出了驚人的答案。研究人員設(shè)計(jì)了兩組高脂飲食：一組是常規(guī)低膽堿高脂飲食（LC-HFD），另一組是額外補(bǔ)充了膽堿的高膽堿高脂飲食（HC-HFD）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與LC-HFD組相比，HC-HFD組的小鼠雖然同樣攝入高脂肪，但其血糖控制能力顯著改善，血液中的促炎細(xì)胞因子（如IL-6, TNF-α）水平也明顯降低。換言之，在“吃得很油”的前提下，多吃膽堿，反而改善了代謝和炎癥狀態(tài)！

追兇：腸道細(xì)菌是“功臣”還是“旁觀者”？

膽堿本身是直接起作用的嗎？還是必須經(jīng)過腸道細(xì)菌的“加工”？為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家們使出了兩招“阻斷術(shù)”：

廣譜抗生素：用抗生素雞尾酒清除小鼠的腸道菌群。

精準(zhǔn)抑制劑：使用一種叫DMB（3,3-二甲基-1-丁醇）的分子，它能特異性抑制細(xì)菌中將膽堿轉(zhuǎn)化為TMA的關(guān)鍵酶（TMA裂解酶），而不殺死細(xì)菌本身。

神奇的一幕出現(xiàn)了：當(dāng)使用上述任何一種方法，阻斷了膽堿向TMA的轉(zhuǎn)化后，補(bǔ)充膽堿帶來的所有代謝益處（改善血糖、減輕炎癥）都消失了！ 小鼠又重新陷入了高脂飲食導(dǎo)致的糖代謝紊亂和炎癥狀態(tài)。

這一決定性實(shí)驗(yàn)證明，膽堿本身并非直接起效的“靈丹妙藥”，它必須經(jīng)過腸道微生物這座“化工廠”的代謝，轉(zhuǎn)化成TMA，才是真正的“活性功臣”。為了進(jìn)一步證實(shí)，研究人員跳過了膽堿和細(xì)菌，直接通過微型滲透泵給低膽堿高脂飲食的小鼠持續(xù)補(bǔ)充低劑量的TMA。結(jié)果，直接補(bǔ)充TMA完美“復(fù)制”了補(bǔ)充膽堿的所有好處：血糖恢復(fù)正常，炎癥指標(biāo)下降，而小鼠的體重卻沒有受影響。這表明，TMA能夠?qū)⒎逝峙c由其引發(fā)的不良代謝后果（炎癥、胰島素抵抗）“解耦”。

揭秘：TMA的真實(shí)身份——免疫激酶的“精準(zhǔn)抑制劑”

TMA是如何做到這一點(diǎn)的？它就像一個(gè)微型“鑰匙”，需要在人體細(xì)胞內(nèi)找到能與之匹配的“鎖”（分子靶點(diǎn)）。為了找到這把“鎖”，研究人員對TMA進(jìn)行了一次大規(guī)模的“鑰匙配鎖”篩查——針對456種人類激酶（kinome，激酶組，調(diào)控細(xì)胞信號的關(guān)鍵蛋白質(zhì)）進(jìn)行高通量篩選。

結(jié)果，在眾多激酶中，白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4） 脫穎而出。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TMA能像磁鐵一樣緊密地結(jié)合IRAK4（解離常數(shù)Kd = 14 nM），并有效地抑制其活性（半數(shù)抑制濃度IC50 = 3.4 μM）。值得注意的是，膽堿、TMAO或抑制劑DMB都不能抑制IRAK4，這凸顯了TMA作用的獨(dú)特性與特異性。

IRAK4是何方神圣？ 它是我們先天免疫系統(tǒng)的核心“哨兵”和“信號放大器”。當(dāng)細(xì)菌入侵（如脂多糖LPS）或體內(nèi)出現(xiàn)“危險(xiǎn)信號”（如高脂飲食中的飽和脂肪酸）時(shí)，細(xì)胞膜上的Toll樣受體4（TLR4）會(huì)被激活，并通過一系列接頭蛋白，最終激活I(lǐng)RAK4。IRAK4一旦啟動(dòng)，就會(huì)像多米諾骨牌一樣，觸發(fā)下游的NF-κB等炎癥信號通路，導(dǎo)致大量促炎因子（如IL-6， TNF-α）的產(chǎn)生，引發(fā)炎癥。

研究人員在人類細(xì)胞和小鼠體內(nèi)驗(yàn)證了TMA的這一新身份：

在人類外周血單核細(xì)胞中，TMA能劑量依賴性地抑制由LPS（通過TLR4-IRAK4通路）引發(fā)的IL-6和TNF-α風(fēng)暴。

在致命劑量的LPS誘導(dǎo)的敗血癥休克小鼠模型中，提前給予一劑TMA能顯著提高小鼠的生存率，其保護(hù)效果與IRAK4基因失活的小鼠相似。

在人類原代肝細(xì)胞中，TMA能夠緩解棕櫚酸（一種飽和脂肪酸）誘導(dǎo)的IRAK4/NF-κB通路激活和胰島素信號抵抗。

最后的“證據(jù)閉環(huán)”來自于基因工程動(dòng)物。研究人員發(fā)現(xiàn)，IRAK4基因敲除（Irak4?/?）的小鼠，即使喂養(yǎng)低膽堿高脂飲食，也天然地受到保護(hù)，它們不會(huì)出現(xiàn)明顯的糖耐量異常和炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)與用TMA治療的小鼠如出一轍。此外，使用一種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的IRAK4特異性化學(xué)抑制劑（PF06650833）治療小鼠，也能完美模擬TMA的效果，改善血糖和胰島素敏感性。

重塑認(rèn)知：TMA與TMAO，并非簡單的“善惡二元論”

這項(xiàng)研究的重大意義在于，它打破了“TMA有害，因?yàn)樗鼤?huì)變成TMAO”的簡單線性思維。TMA和TMAO，雖然僅相差一個(gè)氧原子，但可能在人體中扮演著截然不同、甚至在某些方面相反的角色。

TMAO：大量證據(jù)支持它在特定病理背景下（如已存在動(dòng)脈粥樣硬化、特定腎臟環(huán)境）可能促進(jìn)血栓形成和疾病進(jìn)展。它的作用可能是“機(jī)制依賴”和“情境依賴”的。

TMA：本研究首次揭示，在高脂飲食和胰島素抵抗的代謝炎癥情境下，TMA是一個(gè)關(guān)鍵的微生物來源的信號分子。它通過抑制IRAK4，給過度活躍的TLR4炎癥通路提供一個(gè)“負(fù)反饋”信號，從而維持免疫穩(wěn)態(tài)和代謝健康。

這完美解釋了之前一些看似矛盾的現(xiàn)象：為什么在人群研究中，更高的膳食膽堿攝入有時(shí)與更好的胰島素敏感性相關(guān)？為什么在小鼠中，敲除將TMA轉(zhuǎn)化為TMAO的肝臟酶FMO3（導(dǎo)致TMA積累、TMAO減少），反而能改善胰島素抵抗和減輕動(dòng)脈粥樣硬化？答案很可能就在于，提高TMA/TMAO的比例，在代謝性疾病背景下是更為有利的——既通過TMA抑制了代謝炎癥，又減少了潛在的有害TMAO。

啟示：從“腸”計(jì)議，通向未來的健康之路

這項(xiàng)研究為我們理解飲食、微生物與健康的關(guān)系開啟了全新視角：

腸道菌群是“精準(zhǔn)藥物”的生產(chǎn)者：我們的腸道微生物組不僅消化食物，更在持續(xù)生產(chǎn)具有強(qiáng)大生物活性的“藥物”，精細(xì)調(diào)控著宿主的免疫和代謝。TMA只是冰山一角。

“微生物組-激酶組”對話：這項(xiàng)研究將微生物代謝物與人類信號傳導(dǎo)的核心——激酶組直接聯(lián)系起來。這意味著，我們體內(nèi)的微生物可能通過其代謝產(chǎn)物，直接“劫持”或“微調(diào)”我們最重要的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)，以實(shí)現(xiàn)共生互利。

新的治療靶點(diǎn)：IRAK4作為一個(gè)被微生物代謝物自然調(diào)控的靶點(diǎn)，為治療肥胖、2型糖尿病和相關(guān)代謝炎癥性疾病提供了全新策略。無論是開發(fā)基于TMA類似物的藥物，還是利用現(xiàn)有的IRAK4抑制劑，或是通過飲食（如精準(zhǔn)補(bǔ)充膽堿/益生元）和益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群、增加TMA的產(chǎn)生，都充滿了可能性。

個(gè)性化營養(yǎng)的新維度：未來，我們或許需要根據(jù)個(gè)人的腸道菌群構(gòu)成、FMO3酶活性等因素，來更精準(zhǔn)地評估富含膽堿食物的攝入建議，而非一概而論。

總之，下次當(dāng)你享用一顆雞蛋或一塊瘦肉時(shí)，可以想象這樣一個(gè)畫面：食物中的膽堿，正在被你腸道里數(shù)萬億的細(xì)菌“工匠”們精心加工，轉(zhuǎn)化成微小的TMA分子。這些分子隨血液周游全身，悄然潛入免疫細(xì)胞，精準(zhǔn)地關(guān)閉一個(gè)名為IRAK4的“炎癥開關(guān)”，幫助你平穩(wěn)血糖，抵御慢性炎癥的侵蝕。這不僅僅是食物與健康的故事，更是一場宏大的、跨越生命形式的化學(xué)生態(tài)交響。而我們，正站在重新聆聽和理解這場交響樂的開端。

參考文獻(xiàn)：

Chilloux, J., Brial, F., Everard, A. et al. Inhibition of IRAK4 by microbial trimethylamine blunts metabolic inflammation and ameliorates glycemic control. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01413-8

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